本文圍繞舒尼替尼化合物核心專利的無效宣告請(qǐng)求案的雙方爭(zhēng)論焦點(diǎn)，結(jié)合審查實(shí)踐，對(duì)涉及藥物化合物的專利審查中，如何判斷一種化合物是否被現(xiàn)有技術(shù)公開，無效請(qǐng)求程序中的舉證責(zé)任，以及馬庫什權(quán)利要求在無效程序中可接受的修改方式進(jìn)行了探討。
本案的涉案專利為名稱為“吡咯取代的2-二氫吲哚酮蛋白激酶抑制劑”的發(fā)明專利（專利號(hào)：ZL01807269.0），該專利于2007年8月1日獲得授權(quán)，并將于2021年2月屆滿，其為舒尼替尼的核心化合物專利。“舒尼替尼” （商品名：Sutent） 是小分子多靶點(diǎn)受體酪氨酸激酶（RTKs）抑制劑，具有抑制腫瘤血管生成和抗腫瘤細(xì)胞生產(chǎn)和轉(zhuǎn)移的多重作用，于2006年在美國和歐洲獲批上市，并于2008年在我國上市。雖然，近幾年舒尼替尼全球銷售額逐年遞減，但是在2018年仍然實(shí)現(xiàn)了10.49億美元的全球銷售收入。
2019年5月，無效請(qǐng)求人石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司提起無效宣告請(qǐng)求。石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司開發(fā)的蘋果酸舒尼替尼膠囊，在2020年1月2日獲得國家藥監(jiān)局頒發(fā)的藥品注冊(cè)批件，為國內(nèi)該品種首家獲批仿制藥。
涉案專利中涉及的式（I）的吡咯取代的2-二氫吲哚化合物具有蛋白激酶（PK，例如PDGF和VEGF激酶）調(diào)節(jié)能力，因而可用于治療和PK活性反常有關(guān)疾病，例如神經(jīng)膠質(zhì)瘤。具體地，涉案專利詳述了相關(guān)化合物針對(duì)PDGF和VEGF激酶的細(xì)胞活性，以及與上述兩種激酶相關(guān)的體內(nèi)活性試驗(yàn)。
請(qǐng)求人的主要無效理由為：證據(jù)3或證據(jù)6（證據(jù)3的優(yōu)先權(quán)文件）公開了化合物“二甲基舒尼替尼”，因此涉案專利權(quán)利要求1的化合物不具備新穎性；以及權(quán)利要求相對(duì)于證據(jù)6的化合物13不具備創(chuàng)造性。
三、馬庫什權(quán)利要求的修改
權(quán)利要求1的式（I）化合物撰寫為馬庫什權(quán)利要求的形式 :
“1. 式(I)化合物或其可藥用的鹽：
R12是-NR13R14、羥基、-C(O)R15、芳基和雜芳基；
針對(duì)無效請(qǐng)求人的意見，專利權(quán)人將權(quán)利要求1中基團(tuán)R12限定為“-NR13R14”。上述修改涉及從R12的原有定義中刪除“羥基、-C(O)R15、芳基和雜芳基”。經(jīng)判定，合議組認(rèn)為所述修改方式不屬于并列技術(shù)方案的刪除，不符合專利審查指南允許的修改方式，因此不予接受。
實(shí)際上，馬庫什權(quán)利要求由于具有極強(qiáng)的概括性而在其范圍的解釋上以及可允許的修改方式上適用嚴(yán)格的評(píng)價(jià)基準(zhǔn)。該基準(zhǔn)主要來自最高人民法院作出的經(jīng)典案例三共訴萬生藥業(yè)案（涉及專利號(hào)97126347.7）。根據(jù)該案例，以馬庫什方式撰寫的化合物權(quán)利要求屬于概括的技術(shù)方案，而不是并列的技術(shù)方案，也不是眾多化合物的集合；對(duì)馬庫什權(quán)利要求進(jìn)行修改的原則應(yīng)當(dāng)是：不能因?yàn)樾薷亩a(chǎn)生具有新性能和作用的一類或單個(gè)化合物；不允許任意刪除馬庫什權(quán)利要求的任一變量的任一選項(xiàng)。既然馬庫什權(quán)利要求本身被定性為不屬于“并列的技術(shù)方案”，那么刪除其中的“選項(xiàng)”不能認(rèn)為是專利審查指南中規(guī)定的“并列技術(shù)方案的刪除”也是自然的。
司法實(shí)踐中之所以采用這樣嚴(yán)格的基準(zhǔn)，主要是考慮到如果允許專利權(quán)人刪除任一變量的任一選項(xiàng)，是否會(huì)因此產(chǎn)生新的權(quán)利保護(hù)范圍存在不確定性。例如，可能通過刪除而最終得到從未公開過的具體化合物，由此不能使社會(huì)公眾具有穩(wěn)定的預(yù)期，從而不利于維護(hù)專利確權(quán)制度的穩(wěn)定。對(duì)此，筆者認(rèn)為，在實(shí)踐中，專利權(quán)人和無效請(qǐng)求人（如仿制藥企業(yè)或者是作Me-too創(chuàng)新藥的藥企）都知曉涉案專利的馬庫什權(quán)利要求中核心方案一般是涵蓋上市藥物的方案，該核心方案所涉及的要素是專利權(quán)人和無效請(qǐng)求人爭(zhēng)議的核心，專利權(quán)人必然會(huì)盡一切努力保留這些核心要素，如本案中R12為-NR13R14定義是舒尼替尼所對(duì)應(yīng)的核心要素。專利權(quán)人通過棄卒保車的策略，將R12其他定義刪除，而保留上述核心要素。因此，至少就本案而言，這些刪除非核心要素的修改方式實(shí)際上是公眾能夠預(yù)期的修改方式，而且修改完成后包含上市藥物的新馬庫什權(quán)利要求仍然為包含相同性能和作用的一類化合物。從這個(gè)角度講，本案中馬庫什權(quán)利要求的上述修改很難說不符合最高院上述判決中“允許對(duì)馬庫什權(quán)利要求進(jìn)行修改的原則應(yīng)當(dāng)是不能因?yàn)樾薷亩a(chǎn)生新性能和作用的一類或單個(gè)化合物”的原則，而且其修改方向也不會(huì)超出公眾的穩(wěn)定預(yù)期。因此，對(duì)馬庫什權(quán)利要求的任何基團(tuán)的刪除都采用“一刀切”的全部否定的做法是否合理，可能還有待進(jìn)一步考量。從國外的專利實(shí)踐來看，歐美國家類似情形的修改大多能夠得到允許。隨著我國創(chuàng)新藥企的快速成熟，筆者猜想，無效階段馬庫什權(quán)利要求修改標(biāo)準(zhǔn)或許會(huì)向歐美靠攏，并結(jié)合本國的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)而進(jìn)一步地尋求專利權(quán)人和公眾利益的更理想的平衡。
合議組認(rèn)為，本專利化合物以馬庫什通式的形式表示，馬庫什通式中包含R1-R7七個(gè)變量，其中變量R6又包含變量R10，R10又包含變量R11和R12，即7個(gè)變量中包含三個(gè)層次的變化，專利權(quán)人將如此多個(gè)和/多層變量中的一個(gè)變量R12定義的取代基進(jìn)行了刪除，但這種刪除馬庫什權(quán)利要求中取代基某些選項(xiàng)的修改方式并不屬于無效宣告程序中并列技術(shù)方案的刪除，不符合審查指南對(duì)于無效宣告程序中修改方式的規(guī)定。
四、對(duì)現(xiàn)有技術(shù)是否公開了某一具體化合物的認(rèn)定
本案雙方的爭(zhēng)議焦點(diǎn)之一在于：現(xiàn)有技術(shù)是否具體公開了“二甲基舒尼替尼”這一化合物。
請(qǐng)求人認(rèn)為：證據(jù)3或證據(jù)6公開了通式形式的化合物2-吲哚滿酮，其可以由通式結(jié)構(gòu)2表示的羥基吲哚原料和通式結(jié)構(gòu)3表示的醛原料反應(yīng)得到，結(jié)構(gòu)2的羥基吲哚原料例舉有5-氟羥基吲哚，結(jié)構(gòu)3的醛原料例舉有5-甲?；?2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸（2-二甲基氨基乙基）酰胺，本領(lǐng)域技術(shù)人員無需借助實(shí)際驗(yàn)證即可確認(rèn)二者反應(yīng)后即得化合物5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氫吲哚-3-亞基甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸（即“二甲基舒尼替尼”），該化合物落入權(quán)利要求的保護(hù)范圍。專利權(quán)人則認(rèn)為：證據(jù)3和證據(jù)6沒有公開每一個(gè)列舉的羥基吲哚與每一個(gè)列舉的醛反應(yīng)所形成的具體3-吡咯烷基-2-吲哚滿酮化合物，因此其沒有公開上述化合物。合議組最終支持了專利權(quán)人的主張。
新穎性的判斷突出單獨(dú)對(duì)比原則。與馬庫什權(quán)利要求的解讀相類似，對(duì)比文件通式化合物中所公開的各個(gè)取代基的隨機(jī)組合而獲得的化合物通常不能認(rèn)為是對(duì)比文件所具體公開的內(nèi)容。在本案中，對(duì)比文件只是寬泛地記載了通式化合物的制備方法，且所用原料舉例中提及了對(duì)應(yīng)于本專利化合物的原料化合物；但是其既沒有公開這些原料用于制備本發(fā)明具體化合物的方法，也沒有公開最終制備獲得了本專利具體化合物。因此，不能認(rèn)為該化合物已被對(duì)比文件具體公開。
在這個(gè)問題上，該無效決定的讀者可能會(huì)聯(lián)想到，本案的請(qǐng)求人的主張是否是基于《審查指南》中規(guī)定的“推定缺乏新穎性”，推定證據(jù)3和6公開了二甲基舒尼替尼，因而權(quán)利要求1沒有新穎性。筆者也注意到，在國家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局對(duì)此案的“典型意義”所作出的詮釋中也指出：我國《專利審查指南》規(guī)定，專利申請(qǐng)要求保護(hù)一種化合物的，如果在一份對(duì)比文件里已經(jīng)提到該化合物，即推定該化合物不具備新穎性。該案對(duì)于判斷現(xiàn)有技術(shù)是否“提到”所述化合物，也即對(duì)現(xiàn)有技術(shù)公開內(nèi)容的認(rèn)定提供了可供借鑒的審查思路（http://reexam.cnipa.gov.cn/alzx/fswxsdaj/22204.htm）。
筆者認(rèn)為，就本案而言，推定缺乏新穎性并不適用。關(guān)于推定缺乏新穎性，《審查指南》中規(guī)定：專利申請(qǐng)要求保護(hù)一種化合物的，如果在一份對(duì)比文件里已經(jīng)提到該化合物，即推定該化合物不具備新穎性，但申請(qǐng)人能提供證據(jù)證明在申請(qǐng)日前無法獲得該化合物的除外（《專利審查指南》第二部分第十章第5.1節(jié)）。如上文討論的，根據(jù)單獨(dú)對(duì)比原則，證據(jù)3和6中并沒有具體“提到”二甲基舒尼替尼，因此推定缺乏新穎性的前提即不存在。也即，本案的新穎性判斷無需借助有關(guān)“推定缺乏新穎性”的審查基準(zhǔn)，而只需要在實(shí)體法意義上進(jìn)行新穎性判斷，即現(xiàn)有技術(shù)是否實(shí)際獲得了該化合物。
所屬領(lǐng)域技術(shù)人員有理由認(rèn)為所述“5-甲?；?2，4-二甲基-IH-吡咯-3-羧酸（2-二甲基氨基乙基）酰胺”僅是作為式3所示原料的列舉，屬于對(duì)合成方法的一般性描述范疇，沒有證據(jù)表明證據(jù)3進(jìn)一步將每一個(gè)式2化合物和式3化合物所涉及的具體原料均用于合成了最終的通式（1）范圍內(nèi)的某個(gè)具體產(chǎn)物。請(qǐng)求人從證據(jù)3中41個(gè)式2原料和3個(gè)式3原料中選擇了兩個(gè)具體原料化合物所推導(dǎo)出的“二甲基舒尼替尼”并非證據(jù)3實(shí)際合成的化合物，因此證據(jù)3并未公開“二甲基舒尼替尼”。
五、舉證責(zé)任的分配規(guī)則和思路
本案雙方爭(zhēng)議的另一個(gè)焦點(diǎn)在于：請(qǐng)求人有關(guān)本專利相對(duì)于證據(jù)6的化合物13在PDGF和VEGF兩種激酶調(diào)節(jié)活性方面效果相當(dāng)?shù)闹鲝埵欠癯闪ⅰ?/section>
根據(jù)《專利審查指南》的規(guī)定，無效程序中舉證責(zé)任的分配也遵循“誰主張，誰舉證”的一般原則，當(dāng)事人對(duì)自己主張的無效請(qǐng)求所依據(jù)的事實(shí)或者反駁對(duì)方無效宣告請(qǐng)求所依據(jù)的事實(shí)有責(zé)任提供證據(jù)加以證明。而沒有證據(jù)或者證據(jù)不足以證明當(dāng)事人的事實(shí)主張的，由負(fù)有舉證責(zé)任的當(dāng)事人承擔(dān)不利后果。
在無效宣告程序中，請(qǐng)求人作為主張專利無效的一方自然需要承擔(dān)舉證的責(zé)任。因此，無效請(qǐng)求人所提交的證據(jù)應(yīng)當(dāng)充分支持其主張，其無效請(qǐng)求才能被認(rèn)可。在本案中，請(qǐng)求人主張了“本專利的化合物與證據(jù)6的化合物13技術(shù)效果相當(dāng)”，并主要提供了證據(jù)6以及證據(jù)3，以支持其主張。仔細(xì)核實(shí)申請(qǐng)人所提供的證據(jù)可以獲知，雖然證據(jù)6公開了化合物13對(duì)于PDGF的IC50值，但是由于涉案專利與證據(jù)6針對(duì)PDGF活性的生化試驗(yàn)方法不同，導(dǎo)致兩者針對(duì)PDGF活性數(shù)據(jù)無法直接做比較；此外，對(duì)于VEGF的體外活性、PDGF和VEGF的細(xì)胞試驗(yàn)及其結(jié)果，以及體內(nèi)試驗(yàn)及其效果，證據(jù)6并未提及化合物13的相應(yīng)活性，因而請(qǐng)求人所提供的證據(jù)也無從證明證據(jù)6中化合物13的上述幾個(gè)方面的活性與本專利相當(dāng)?？梢?，請(qǐng)求人所提供的現(xiàn)有證據(jù)明顯不足以支持其主張，因此請(qǐng)求人需要承擔(dān)舉證不利的后果。實(shí)際上，通常來講，在藥物化合物領(lǐng)域，除非現(xiàn)有技術(shù)證據(jù)的活性測(cè)定方法與涉案專利相同，否則很難基于該證據(jù)來比較現(xiàn)有技術(shù)與涉案專利化合物之間的活性優(yōu)劣。
而另一方面，對(duì)于專利權(quán)人來說，專利說明書中已經(jīng)完整而充分地記載了相關(guān)化合物針對(duì)PDGF、VEGF等蛋白激酶的體外生化實(shí)驗(yàn)活性，以及針對(duì)結(jié)腸癌、肺癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤和表皮樣癌的體內(nèi)和體外活性。在無相反證據(jù)的情況下，涉案專利所記載的內(nèi)容能夠證明其化合物具有相關(guān)活性。因而作為專利權(quán)人一方來說，無需承擔(dān)進(jìn)一步的舉證責(zé)任。
因此，本案的舉證不利的后果由請(qǐng)求人負(fù)擔(dān)。
在藥物領(lǐng)域，進(jìn)行對(duì)比實(shí)驗(yàn)是本領(lǐng)域認(rèn)可的能夠驗(yàn)證化合物活性優(yōu)劣的有效手段，在無效階段，若能夠提供出能夠得到合議組認(rèn)可的對(duì)比實(shí)驗(yàn)證據(jù)當(dāng)然是比較有利的。但是姑且不考慮提交這樣的實(shí)驗(yàn)證據(jù)的難度，筆者認(rèn)為由請(qǐng)求人而非專利權(quán)人來承擔(dān)這樣的舉證責(zé)任確實(shí)有其合理性。一方面，根據(jù)“誰主張，誰舉證”的原則，無效請(qǐng)求人應(yīng)當(dāng)承擔(dān)該責(zé)任；另一方面，請(qǐng)求人作為主張專利無效的一方，理應(yīng)充分了解涉案專利的實(shí)驗(yàn)方案，也有充足的時(shí)間進(jìn)行對(duì)比實(shí)驗(yàn)研究。相反，作為專利權(quán)人，特別是在涉案專利涉及重大經(jīng)濟(jì)利益時(shí)，經(jīng)常會(huì)收到來自不同仿制藥企業(yè)的多次無效請(qǐng)求，而且這些無效請(qǐng)求可能涉及不同的證據(jù)，因而，在歷次專利權(quán)無效宣告請(qǐng)求案件中，要求由專利權(quán)人提供不同對(duì)比實(shí)驗(yàn)，必然將過多的舉證責(zé)任轉(zhuǎn)嫁給專利權(quán)人，從程序公平、舉證期限、成本等方面考慮，均對(duì)專利權(quán)人有失公允。
就證據(jù)6和證據(jù)3而言，首先其僅公開了PDGF的生化試驗(yàn)及其結(jié)果，且請(qǐng)求人認(rèn)為本專利與證據(jù)6生化試驗(yàn)方法不同，不能直接進(jìn)行結(jié)果比較。因此本領(lǐng)域技術(shù)人員難以確定在PDGF的生化試驗(yàn)方面本專利和證據(jù)6是活性相當(dāng)?shù)?。其次，所述證據(jù)均沒有公開PDGF和VEGF的細(xì)胞試驗(yàn)及其結(jié)果；而對(duì)于體內(nèi)試驗(yàn)，證據(jù)3公開的是化合物5的體內(nèi)試驗(yàn)，化合物5的體內(nèi)試驗(yàn)結(jié)果不能代表化合物13的體內(nèi)試驗(yàn)結(jié)果。因此，即便本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)可證據(jù)6化合物13對(duì)于PDGF在生化試驗(yàn)中具有調(diào)節(jié)活性，也無法預(yù)期所述化合物對(duì)于PDGF和VEGF兩種激酶在細(xì)胞試驗(yàn)和體內(nèi)試驗(yàn)中也具有調(diào)節(jié)活性，故請(qǐng)求人僅依據(jù)證據(jù)6和證據(jù)3不能證實(shí)本專利的化合物與證據(jù)6的化合物13技術(shù)效果相當(dāng)。
六、小結(jié)
眾所周知，新藥領(lǐng)域的創(chuàng)新成本非常高，往往耗費(fèi)10-15年以上及平均26億美元開發(fā)成本才能獲得最終令患者受益的成功創(chuàng)新藥。為了維護(hù)藥物研發(fā)企業(yè)的合法權(quán)益，促進(jìn)藥物研發(fā)創(chuàng)新，專利無效宣告程序中由無效請(qǐng)求人承擔(dān)證明涉案專利不符合專利法相關(guān)規(guī)定的舉證責(zé)任。特別是在無效請(qǐng)求人的主張需要得到對(duì)比實(shí)驗(yàn)證據(jù)支持的情況下，提供對(duì)比實(shí)驗(yàn)證據(jù)的責(zé)任應(yīng)當(dāng)由無效請(qǐng)求人來完成。在藥物化合物領(lǐng)域，雖然在分析對(duì)比文件的實(shí)際公開內(nèi)容時(shí)要面對(duì)本領(lǐng)域特有的一些技術(shù)問題，但是和其他領(lǐng)域一樣，在評(píng)判化合物新穎性過程中也要嚴(yán)格遵循單獨(dú)對(duì)比原則。再有，為了盡力平衡專利權(quán)人和公眾之間的利益，無效程序中對(duì)馬庫什權(quán)利要求的修改方式也進(jìn)行了嚴(yán)格的限制。
